CDE发布《以患者为中心的中药新药临床研发技术指导原则（征求意见稿）》

《以患者为中心的中药新药临床研发技术指导原则（征求意见稿）》

一、概述

以患者为中心的药物研发理念正在被药物研发各相关方重视并逐渐应用于药物研发中。中医药理论以整体观为指导，以辨证思维来判断疾病的变化、转归及预后，形成了中医药具有多途径、多靶点、多层次的整体调节作用的疗效特点，并侧重从患者的症状体征、机体功能、生存质量、治疗满意度等维度评价中药疗效，天然与“以患者为中心的药物研发”理念相契合。因此，以患者为中心建立与中药临床实际相适应，充分体现中医药作用特点和优势以及患者临床获益的中药疗效评价标准和方法，如临床结局评估（Clinical Outcome Assessment, COA），可以更好地解决中药疗效评价中部分存在的“削足适履”问题，也可以更好地反映中药在诊疗实践中发挥的实际作用特点。

本指导原则旨在阐明以患者为中心的中药新药研发的总体原则和关键问题，指导申请人基于患者需求挖掘符合当前诊疗实际和中医药疗效特点的临床定位，在人用经验研究及临床试验中如何收集患者体验数据，选择、开发、应用符合中医药特点的疗效评价工具，综合评估获益与风险，助力“说明白、讲清楚”中医药的疗效，为开展以患者为中心的中药新药研发提供技术参考。

本指导原则提出的观点及要求仅代表监管部门当前的认识，随着科学研究进展和实践经验的不断积累，本指导原则相关内容将不断更新与完善。

二、适用范围

本指导原则适用于在当前诊疗实践中具有中医药治疗特点，存在广泛的、尚未满足的患者临床需求且具有行业共识的中药新药研发。适用于在药物研发程中考虑患者声音，融入患者体验数据（Patient Experience Data, PED），使用、改良或研发符合中医药疗效特点的 COA 作为研究终点评价工具的决策过程。

三、将以患者为中心的理念贯穿于中药新药研发全过程

以患者为中心的理念可贯穿于中药新药研发全过程。在中药新药研发立项阶段，通过调查倾听患者的声音，了解患者的实际临床需求和最关心的健康问题；通过人用经验信息等方式获取可靠的患者体验数据，确定获益最大化的目标人群，根据临床定位选择或开发符合中医药疗效特点的 COA 为研究终点的评价工具，定义具有临床意义的阈值，并对患者和研究者进行 COA 工具的使用培训。在临床研究实施阶段，努力改善患者体验，减轻患者负担，包括精准的患者招募、充分的知情同意、方便患者的访视和药物送达、及时的安全性监测和告知、必要的经济补偿等；在获益-风险评估方面，纳入患者对获益-风险评估的数据。在药物上市后阶段，不断积累患者治疗体验数据，包括真实世界诊疗环境下的患者体验数据、患者调查所产生的经济负担与精神负担数据等。在整个研发周期中注重持续倾听患者声音、收集患者观点，并据此对后续研究策略和计划进行动态调整（如需要）。

四、收集患者体验数据与发现中药临床价值优势和定位

中医药理论初步提示了中药组方的功能主治，包括预期的目标人群及治疗作用。因此，在中药新药研发立项阶段或人用经验研究过程中，通过系统性收集可靠的患者体验数据，重点从患者角度了解其在中医药治疗过程中的核心需求，包括但不限于患者对疾病的感知、症状、机体功能与生存质量等方面的影响以及对中医药疗法的期望。明确患者在诊疗过程中最关心的问题，有助于判断拟定的临床定位是否与患者的治疗需求和目标相一致，是否符合临床诊疗实际，以及是否能够为患者带来获益。

（一）患者体验数据的收集

患者是疾病状态和药物治疗的直接感受者和体验者。患者体验数据是指由患者、患者家属、监护人、看护者等自愿提供的，关于患者对疾病、状态及相关治疗的体验、观点、需求和偏好等信息。

在中药新药研发及决策的全过程中，患者体验数据应被视为研发与实施的重要考虑因素，特别是在获益-风险评估体系中，应充分纳入患者体验数据。这为开发符合患者需求的中药新药提供了科学依据，确保其研发和上市过程更加契合临床实际需求，具备更高的临床价值。准确、全面、科学地收集患者体验数据至关重要。数据来源主要有两个方面，即医疗记录或临床研究数据和调查数据。前者主要反映患者的感受，包括病历数据、患者登记数据、疾病自然史研究数据和临床研究产生的 COA 数据；后者主要体现患者声音，一般通过调查手段获取，包括患者调查数据、患者核心组调查数据、患者的社会关系方（家属、照护者、患者组织/社团等）调查数据等，有时也可能需要了解临床医生的观点，例如通过对医生进行诊疗现状调查以了解现有治疗未满足的临床需求。

根据研究目的确定数据收集对象，患者代表应与目标人群特征基本一致，如具备明确的诊断和辨证标准等；应包括目标适应症患者，特别是使用过或尚未使用目标处方的患者，以充分反映不同临床特征和治疗反应。应确保收集的数据能够代表真实的患者特征和治疗需求。在以患者为中心的药物研发过程中，如涉及特殊人群，应重视该人群的患者声音。如可通过定期与儿童及其监护人进行沟通，能够更好地理解他们的需求和期望，从而为制定更符合儿童特征的研究方案提供宝贵的参考。患者数据收集的内容包括：①疾病相关：疾病自然史（发病情况、临床表现、疾病进展和预后等）、疾病异质性、疾病亚型、中医证型等，患者最关注的症状或体征，生活质量等；②现有治疗手段相关：包括患者对于当前西医治疗和中医治疗的可及性、安全性和有效性方面的局限性、依从性、偏好信息等，未满足的临床需求等；③患者对于中医药治疗的预期获益及可接受的风险：患者对风险（如药物不良反应）、治疗不确定性（如是否能从治疗中获益）的接受程度以及对不同类型的治疗方式和给药方式的偏好性。

可根据不同数据来源采用相应的数据收集方法。医疗记录通常需要经过数据治理然后录入或导入数据系统，形成规者的代理方、医护人员等）进行规范的培训是非常必要的。

（二）发现中药临床价值优势和定位

通过患者体验数据的深入分析，能够有效帮助确定临床定位，发现患者在现有治疗中未被满足的需求，了解他们对症状缓解、功能改善及生活质量提升的实际期望。同时，对数据的进一步解析有助于评估中药新药在满足这些需求中的作用和潜力。这种分析不仅能够确保研发的新药与患者需求相契合，还能为其临床应用提供重要的价值参考，帮助研发团队更精准地确定药物的主治病证和应用场景。

五、符合中药疗效特点的临床结局评价工具的应用与开发

中医药具有多靶点综合治疗的独特优势，因此，临床研究中以反映中医药疗效特点的 COA 为关键终点指标，是以患者为中心的中药临床研发理念的重要体现。COA 可分为患者报告结局(patient-reported outcome，PRO)、医生报告结局(clinician-reported outcome ， ClinRO) 、观察者报告结局(observer-reported outcome，ObsRO)和功能结局(performance outcome，PerfO)四种。在中医药领域，PRO 量表是目前研究最多、使用最广泛的 COA 工具。

关于 COA 工具的选择，首选现有的、权威的、适用的COA 工具；如果认为现有的 COA 工具尚存在一些缺陷，可开展研究对其改良，并将改良 COA 工具用于临床研究；如果目前尚无针对拟开展临床研究的 COA 工具或现有 COA 工具有重大缺陷，则需要研发一种新的 COA 工具。

（一）选择已有的 COA 工具

应根据目标主治病证、人群特征、临床研究设计、终点定位、临床获益概念（如患者的生存状况、感觉/症状、功能）等，选择已有的、权威的、经过临床验证的 COA 工具。所选的 COA 工具应符合目标人群，具有良好的度量性能（即足够的信度、效度和反应度），明确定义具有临床意义的阈值，在使用时具有可行性且不涉及知识产权问题，有规范的相关文件（如使用手册）或系统（如 eCOA 系统、相应的 APP 等）。

（二）改良已有的 COA 工具

如果现有的 COA 工具尚存在一些缺陷，可以考虑对其进行改良。以量表为例，改良内容包括量表结构的调整、维度和/或条目赋值的改变、修改条目的表述和/或应答、条目的增加或减少。原则上，COA 工具的改良应仅限于小范围调整或变动，如果调整或变动范围较大，则需要考虑其它更合适的 COA 工具或研发新的 COA 工具。改良后的 COA 工具需要得到临床验证，其度量性能应与原 COA 工具相当方可应用。此外，改良 COA 工具的适用人群和具有临床意义的阈值是否会发生变化，是需要明确的。原研 COA 工具如果是外语，一般需要翻译成中文才能使用。翻译过程除了语言的准确表达外，可能需要考虑文化调适等问题，此外，中文化后的版本也需要临床验证，应保证其度量性能与原研 COA 工具相当方可应用。具体可参见《患者报告结局在药物临床研究中应用的指导原则（试行）》。

（三）开发新的 COA 工具

若针对拟开展的临床研究尚无可用的 COA 工具或现有COA 工具存在重要缺陷，可考虑研发新的 COA 工具。仍以量表为例，其研发的过程为：根据研究目的定义目标人群查阅文献构建概念性框架®建立条目池®通过访谈和Delphi 法等改进概念性框架®形成量表测试版预调查®改进量表测试版®第 1 轮正式测试®继续改进测试版®第 2（3…）轮正式测试（如需要，直至满足对量表的度量性能要求）®形成正式版本。具体内容可参见《患者报告结局在药物临床研究中应用的指导原则（试行）》。鼓励在开展的人用经验研究中进行 COA 工具的应用和验证。

（四）COA 的应用

应根据已收集的患者体验数据，结合研究目的、目标主治病证的特点、中医药理论及临床定位等因素综合考虑 COA在关键临床研究中的定位。COA 是否作为主要终点、共同主要终点、关键次要终点或探索性终点，取决于其在评估患者体验和治疗效果中的重要性。一般而言，对于显著影响患者的感受、功能、生存状态的疾病，可选择 COA 终点作为主要终点（单一、复合或共同主要终点）。当研究药物的疗效采用患者生存时间等客观指标评价时，适用情形下可以将重要的 COA 终点与客观指标同时作为共同主要终点或复合终点。对于已建立实验室检查或其他客观指标作为替代终点评价临床疗效的疾病，COA 数据可用于提供其他背景信息或支持性数据，全面评估临床获益。尤其是需要长期使用的药物，当同类产品对客观指标的改善相似时，COA 可以为评估整体获益提供更多依据。

1.COA 作为主要或关键次要指标当 

COA 作为关键临床试验的主要终点时， 应在研究方案中预先详细定义，并说明理由及依据，例如，COA 如何反映患者的症状、功能或生活质量的变化等。如果所采用的COA 工具鲜有应用，方案中应适当介绍其背景，包括但不限于研发的背景和过程、临床验证结果、临床研究的应用情况、度量性能指标、计分规则（如适用）、如经过翻译环节需介绍研发过程和结果、数据采集方式（如使用 APP 等）、具有临床意义的阈值等。如果所采用的 COA 工具属常规应用，例如，度量疼痛的单一条目 VAS 量表，不需要特别介绍。

当 COA 指标作为主要终点之一或关键次要终点时，需要预先考虑多重性问题。与其他终点指标一样，COA 指标的有效性结论需要同时具备临床意义和统计意义的支持。在关键研究中应用新研发的 COA 工具时，建议相关工具在早期临床试验/人用经验研究阶段完成开发。如果早期临床研究只进行了初步验证，在关键临床试验阶段使用该工具并进行最后验证，应非常谨慎。不鼓励在关键临床试验阶段对新研发的 COA 工具进行初步验证。

2.COA 作为探索性指标

当 COA 作为探索性指标时，其主要作用是为关键临床研究提供支持性数据或背景信息，帮助进一步全面了解患者体验及疗效，为未来的研究设计提供依据。在临床研究的不同阶段，新研发的 COA 工具作为探索性指标均可以对其进行初步的或最后的临床验证。

六、以患者为中心的中药新药获益-风险评估

以患者为中心的中药新药获益-风险评估，应基于系统的药物临床研究的有效性和安全性证据，关注能够体现中医药临床治疗特点和优势的有临床意义/上市价值的治疗获益，同时融入患者体验数据，特别是 COA 数据，进行综合的获益￾风险评估。

（一）使用 COA 的合理性与可靠性

需关注 COA 的临床相关性、是否契合患者需求、获益程度、是否有临床意义等。COA 指标如作为主要或关键次要终点，应充分说明选择的依据，并提供 COA 数据的采集方式和质量控制、度量性能（如信度、效度和反应度）、详尽的分析及结果判读。

（二）基于 COA 的临床获益考虑

临床获益是否具有临床意义是以患者为中心的获益-风险评估的重要考量因素之一，即临床获益应同时具备统计意义和临床意义。在方案制定时，应预先定义 COA 指标的临床意义阈值，或称最小临床意义差别(minimal clinically  important difference, MCID)，作为评价获益的依据。

（三）COA 相关证据的重要程度

拟在确证性研究中应用的新研发的 COA 工具要在早期研究阶段完成验证。对于采用“三结合”研发路径的中药新药，可在前瞻性人用经验研究中对新研发的 COA 工具进行验证。COA 拟作为关键性证据或关键性证据之一支持获益-风险评估时，应事先在研究方案和统计分析计划中明确，重视纳入样本的代表性、数据采集的规范性及数据的可靠性、完整性、真实性，并需要提前与审评机构进行沟通。

（四）获益-风险的综合评估

在以患者为中心对中药新药进行综合获益-风险评估时，如果药物有明确的临床获益，且安全性特征良好、未发现严重的安全性风险时，可判断其获益大于风险；当药物有明确的临床获益、但存在安全性风险时，需权衡获益-风险比，考虑是否可通过合理的风险管理措施控制风险；当药物存在潜在的严重安全风险（如危及生命等）和/或可能的获益有限时，或存在不确定性时，获益-风险评估会具挑战性。对于后一种情况，符合特定目的且可靠的患者体验数据（如 COA 数据），对评估药物获益-风险将有所助益。整体人群的获益-风险评估是对临床试验受试者的整体评价；而亚组评估是针对部分患者亚组的评估。当整体获益-风险评估与亚组评估之间存在不一致时，需要仔细权衡来自两部分的支持性数据，亦可纳入患者观点。

七、沟通交流

以患者为中心的中药新药研发的沟通交流，除了常规的沟通交流外，特别关注以下关键问题的沟通：①全过程。针对不同研发阶段所遇到的问题及时进行沟通。②COA 的应用。就应COA 作为主要终点指标或关键次要指标的情形，评估 COA工具是否适用且有足够的度量性能（如信度、效度和反应度），以有效且可靠地反映中药的治疗特点和优势。③COA 数据的支持作用。评估 COA 数据是否能以一种准确、可解释的、不产生误导性（即定义明确）的方式呈现。④患者参与。就如何获取患者使用药物治疗的观点、需求、治疗偏好等信息并融入与中药的研发中进行探讨。

来源：CDE

原文下载:《以患者为中心的中药新药临床研发技术指导原则（征求意见稿）》.pdf