CDE发布《细胞治疗产品临床药理学研究技术指导原则（试行）》

一、前言

近年来，随着先进治疗技术的迅猛发展，细胞治疗产品为严重及难治性疾病提供了新的治疗思路与方法，研发和注册申报数量明显增加。与传统药物相比，细胞治疗产品的作用机制及体内过程均存在明显不同。开展细胞治疗产品临床药理学研究有助于阐释其复杂的作用机制，高效获得适宜的给药方案，旨在避免不恰当暴露带来的安全性风险和疗效降低的风险，支持后续临床研究设计以及上市后合理使用，在创新药物研发过程中发挥着重要作用。为明确细胞治疗产品临床药理学研究技术要求，制定本指导原则。随着技术的发展、认知程度的深入和相关研究数据的积累，本指导原则将不断完善和适时更新。

本指导原则所涵盖的细胞治疗产品是指来源、操作和临床试验过程符合伦理要求，按照药品管理相关法规进行研发和注册申报，用于治疗疾病的人体来源活细胞产品。基于目前的技术，主要包括人源干细胞及其衍生细胞治疗产品、免疫细胞治疗产品及经基因修饰/改造的细胞治疗产品等。人源干细胞产品主要指起源于人的成体干细胞、人胚干细胞和诱导多能干细胞，经过扩增、基因修饰、诱导分化等一系列体外操作，获得的干细胞及其衍生细胞产品。免疫细胞类产品主要包括肿瘤浸润淋巴细胞治疗产品（tumor-infiltrating lymphocytes，TILs）、嵌合抗原受体 T 细胞治疗产品（chimeric antigen receptor modified T cells，CAR-T）以及 T 细胞受体工程化修饰 T 细胞治疗产品（T-cell receptor-engineered T cells，TCR-T）等，此外，还包括基于自然杀伤细胞（natural killer cells，NK）、巨噬细胞或树突状细胞等的其它免疫细胞产品，如细胞因子诱导杀伤细胞、嵌合抗原受体 NK 细胞治疗产品和嵌合抗原受体巨噬细胞治疗产品等。

本指导原则是在已发布的《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则(试行)》、《免疫细胞治疗产品临床试验技术指导原则（试行）》和《人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品临床试验技术指导原则（试行）》基础上编撰，同时参考《创新药临床药理学研究技术指导原则》相关内容，主要对细胞治疗产品临床药理学研究关键技术、研究内容及评价标准予以具体阐述。

本指导原则不适用于输血用的血液成分，已有规定的、未经体外处理的造血干细胞移植、生殖相关细胞以及由细胞组成的组织、器官类产品等。

二、基本原则

为表征细胞治疗产品与人体间相互作用规律和特点，解释细胞治疗产品与靶点之间的结合和调控关系，需采用适宜的临床药理学研究方法，阐明细胞治疗产品体内过程，探索关键生物标志物，评价剂量、体内暴露与安全性和有效性的关系，支持后续临床给药方案的制定。细胞治疗产品体内过程复杂，通常需重点评价细胞的活力、增殖与分化、体内的分布/迁移、存续、免疫原性等性质及其与生物学功能的关系。此外，由于种属差异原因，非临床研究模型往往难以准确预测人体内增殖、迁移及免疫反应等过程。不同类型的细胞治疗产品体内过程也不尽相同，需根据不同细胞治疗产品的性质、作用机制、体内过程特点及目标适应症适当调整研究内容和研究方法。细胞治疗产品临床药理学研究内容原则上包括剂量探索、细胞动力学和药效动力学（简称“药效学”）、剂量/暴露-效应关系、免疫原性等。应对细胞治疗产品不同剂量水平下暴露量、关键生物标志物、替代终点和/或临床终点（包括有效性和安全性终点）进行量化分析，采用适宜的参数表征细胞动力学特征及其影响因素，并通过暴露-效应关系支持细胞治疗产品剂量选择与优化，为其安全性和有效性提供支持性证据。传统的临床药理学研究内容和方法并不完全适用于细胞治疗产品，应根据细胞治疗产品的具体类型以及适应症人群生理和病理特点，采用科学、合理、可行的方法和技术，开展临床药理学研究。鼓励探索新技术和新方法，以表征细胞治疗产品的体内过程。

通常情况下，细胞治疗产品不需要开展物质平衡、食物影响、肝/肾功能不全人群药代动力学等临床药理学相关研究。

三、剂量探索

（一）研究目的

在一定剂量范围内，尽早考察细胞治疗产品的安全耐受性和初步有效性，对全面评估其在适应症人群的获益风险具有重要意义。剂量探索阶段的研究内容包括安全耐受性、细胞动力学特征、生物活性、初步的临床治疗效果及机制验证等多个方面，可基于具体细胞治疗产品类型、特点（如是否经过基因修饰等），结合现有技术手段和科学认知，确定不同研发阶段的具体研究目的。

细胞治疗产品的体内动力学特征研究应包含多个剂量，一般应纳入剂量探索阶段的研究目的。可根据已有临床研究数据，鼓励利用建模模拟工具，提高剂量探索效率。通常情况下还包括对细胞治疗产品活性的初步评估，如细胞在体内的增殖存续等细胞动力学过程、生物学活性相关指标、免疫原性等，并进一步分析细胞在体内的暴露量与生物活性、疗效及安全性之间的关系。

（二）研究设计

剂量探索研究通常需根据产品特性，结合已有相关研究结果，综合考虑受试人群、首次人体试验起始剂量、剂量探索方案、样本量、给药方案、相关评价指标的采样点设计及生物样品检测方法等多方面因素，合理设计试验。

受试人群：受试人群的选择应充分考虑预期获益和潜在风险，细胞治疗产品通常直接纳入适应症患者，不建议选择健康受试者，应结合产品作用特点、疾病严重性和病情进展等确定适宜的研究人群。具体可参考《免疫细胞治疗产品临床试验技术指导原则（试行）》、《人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品临床试验技术指导原则（试行）》等相关要求。起始剂量：细胞治疗产品的起始剂量确定比较复杂，通常首先确定一个预期安全并具有药理作用的剂量。在评估了安全和最小生物有效剂量后，可根据细胞动力学、药效学、细胞活性、安全性数据和后续分析的总体情况，初步评估暴露量与效应之间的相关性，确定有效剂量范围和推荐剂量。由于非临床模型的局限性以及细胞治疗产品“活体药物”的特点，传统的起始剂量计算方法可能并不适用。对于经验有限的全新细胞治疗产品的起始剂量选择，可以尝试将非临床模型中的剂量推算至人体剂量，如基于模型或体表面积方法将动物有效剂量转换为人体等效剂量，也可根据动物模型中同靶点基准细胞治疗产品和新型产品之间最大药理活性倍数和基准产品的最小临床有效细胞数，确定起始剂量。以上方法可能因不同种属或不同产品间的差异而存在较大的不确定性，需加以关注。对于有一定临床研究基础，如开展过研究者发起的研究但尚未开展注册临床试验的细胞治疗产品，在选择起始剂量时，需全面充分调研既往相关研究信息，通过对疾病类别、靶点生物学特征、体内免疫细胞平衡状态、给药途径、具体细胞产品特性（如 CAR-T 细胞中特定的 CAR 设计、基因修饰情况、表型和制造条件等）、疗效和安全性及模型模拟预测结果等信息的充分分析，评估预期起始剂量是否存在不可接受的风险,科学合理的进行临床研究设计，最终确定适宜的初始剂量。通常情况下，同一类型细胞治疗产品用于不同适应症时起始剂量可能有所不同。此外，还应结合给药方式来确定给药剂量，如静脉、动脉、局部等不同给药途径的剂量可能存在差异。

此外，细胞治疗产品的预期有效剂量可能基于某种特定的细胞类型，产品中的其他类型细胞可能导致潜在的不良反应。起始剂量可能取决于产品中发挥治疗效应的活性细胞亚群数量，同时需要综合考虑其他可能共存的细胞亚群相关生物学活性。当活性细胞亚群未知时，起始剂量的确定可以参考最可能的代表性活性细胞亚群。例如，对于源自脐带血或其他造血组织的细胞治疗产品，有核细胞总数可能作为剂量标准，但 CD3+细胞的数量对于考虑特定安全性结果（如移植物抗宿主病，即 GVHD）时，可能是剂量考虑中的重要因素。在发挥治疗或不良效应的细胞亚群尚未明确时，收集最终细胞治疗产品中各种细胞亚群的数据，并比较与这些不同亚群相关的临床结果，有助于确定对产品安全性和有效性最为关键的细胞亚群。

剂量调整方案：剂量探索过程中，安全性和有效性是剂量调整方案的重要考虑因素。剂量调整幅度需整合预期或已获得的安全性和有效性数据，充分考虑剂量范围、细胞扩增速率及细胞动力学水平、产品特性和/或患者靶点表达情况等多种因素。不同剂量组设置应足以探索细胞动力学特征随剂量的变化规律。细胞治疗产品的实际给药剂量可能是围绕目标剂量波动的一个剂量范围，应根据具体情况事先设定可接受的波动范围。细胞治疗产品给药后较短时间内可能同时观察到疗效和毒性反应，疗效和安全性信号可能存在重叠,建议剂量探索过程中关注毒性和疗效概率区间，以最大限度地提高患者的获益。改良毒性概率区间和贝叶斯最优区间等方法可能比传统“3+3”设计具有更高的研究效率，同时尽可能降低安全性风险。

此外，细胞治疗产品的给药剂量设计还需考虑疾病严重程度、是否根据体重或体表面积给药、分段给药还是固定剂量给药等情况。对于某些基因编辑细胞治疗产品，不同批次的转导效率不同可能导致受试者所接受的有效剂量存在较大差异，建议关注受试者接受的细胞总数和特定阳性细胞浓度等因素。推荐采用适宜方法同步开展特定阳性细胞浓度和特定基因拷贝数检测，有助于准确确定细胞治疗产品给药剂量。

给药方式：给药途径会直接影响细胞治疗产品进入体内后的行为，临床研究中常见的给药方式包括经循环系统全身给药和靶部位局部给药。应根据适应症、疾病严重程度、治疗需求、靶点分布、预期毒性，并结合临床操作可行性综合考虑，选择适宜的给药途径。细胞治疗产品通过静脉给药时需关注急性输注反应、严重发热及栓塞等事件，局部给药时需关注可能因给药造成的创伤或并发症。细胞治疗产品局部给药后，病灶部位微环境等诸多因素可影响细胞的存活、增殖、迁移或分化能力，需要相应的临床研究来验证采用局部给药的合理性和潜在优势，如提高归巢性、降低毒副反应发生频率和强度等。

首次用于人体的细胞治疗产品通常采用单次给药，当有证据提示多次给药安全性风险较低且能增加获益时，在早期试验中可考虑采用多次给药的方式，但首次给药后应该设置足够长时间的观察期。在临床方案设计时还应充分考虑细胞治疗产品在体内的预期存活时间及相应的功能，某些细胞治疗产品给药后在体内存活周期短，可能需要多次给药，可根据体内细胞动力学特征及受试者疾病种类和个体差异确定合理的给药频率。

采样方案：在剂量探索研究阶段通常会采集相关生物样本用于评估产品的细胞动力学、药效学和免疫原性，应根据给药方式、产品特性合理设计采样方案。细胞动力学样本采集时间点应合理设置，以全面描述产品的细胞动力学特征。输注给药的细胞治疗产品可能需要在给药早期密集采样来捕捉分布、增殖/扩增阶段的特点。对于在体内存续时间较长的细胞治疗产品，应尽量达到足够的采样时长，以综合评估细胞在体内留存及分布情况。当两个连续的样本均低于检测方法定量下限时可停止采样。药效学和免疫原性评估的生物样品采集时间点需根据产品的作用机制具体考虑。

样本量：由于不同患者给药后安全性和有效性存在较大变异，因此剂量探索研究的样本量应具有科学合理性，尽可能提供可评价的剂量探索研究数据。如扩展多个队列可发现在早期剂量爬坡阶段的观察期内未发现的毒性反应，帮助进一步优化后续临床研究推荐剂量，扩展队列的剂量设计及其样本量应能满足相应阶段的研究目的。

来源:CDE

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