ICH指导原则《M12： 药物相互作用》

本指导原则为促进在治疗药物研发中设计、开展和解释酶或转运体介导的体外和临床药物相互作用（DDI）研究采用一致的方法提供了建议。一致的方法将减少制药行业在满足多个监管机构要求时面临的不确定性，并使资源得到更有效的利用。

在临床实践中，常常为患者开具一种以上的药物，这可能导致DDI。对一些患者，尤其是脆弱的老年患者或存在严重或多种健康问题的患者，可能开具多种不同的药物（即多药治疗）。发生DDI是一种常见的临床问题，该问题可增加发生不良事件的风险，有时甚至会导致住院。另外，一些DDI可降低治疗效果。因此，考虑在研药物与其他药物相互作用的可能性很重要。DDI研究的地区指导原则已有数十年的历史，并且随着科学的进步，已进行了几次更新。总体而言，各地区对试验用新药相互作用的可能性研究的拟定方法相似，但尽管采取了协调措施，仍然存在一些差异。本ICH指导原则旨在协调对DDI的体外和临床评价的建议。

 本指导原则就如何评价在研药物的DDI可能性提供了一般性建议。众所周知，DDI评价通常是根据特定药物、预期患者人群和治疗背景进行调整。如果替代方法满足适用法令和法规的要求，则可以使用。本指导原则的重点是新药的开发，但如果在药物获批后获得关于DDI可能性的新科学信息，则应该考虑进行额外的DDI评价。

本指导原则的适用范围仅限于药代动力学相互作用，重点关注酶和转运体介导的相互作用。这些方面通常适用于化学小分子的开发。仅简要介绍了生物制品的DDI评价，重点是单克隆抗体和抗体药物偶联物。提供了如何在体外和体内研究酶或转运体抑制或诱导介导的相互作用，以及如何将结果转化为适当的治疗建议的指南。

本指导原则还包括如何解决代谢产物介导的相互作用的建议。还涵盖了采用基于模型的数据评价和DDI预测。 其他类型的药代动力学相互作用，例如对吸收的影响（如，胃 pH值变化、胃动力变化、形成螯合作用或络合作用等）、食物影响或蛋白结合置换，不属于本文件的范围，可能包含在地区指导原则中。同样，药效动力学相互作用导致的DDI也不在本指导原则的范围内。

 在药物开发过程中，应逐步研究在研药物引起DDI的可能性。应评价新药作为受变药（其他药物对在研药物的影响）和作为促变药（在研药物对合并用药物的影响）引起药代动力学相互作用的可 能性。下文提到的所有方面将在本文件后面进一步扩展和讨论。评价在研药物作为代谢酶或转运体介导的DDI的受变药的可能性涉及确定药物消除的主要途径。对于主要以原形药形式经尿液消除的药物，或通过非特异性分解代谢消除的生物制品药物，确定主要消除途径的关键是进行良好的临床物质平衡研究。在某些情况下，例如，如果在粪便中发现大部分剂量为原形药，那么绝对生物利用度研究也可以是一个帮助解释的有用补充。使用物质平衡研究的数据，应根据沿特定途径以主要和次要代谢产物形式排泄的剂量，估算不同消除途径的定量贡献。对于重要的定量消除途径，应使用体外和临床研究确定参与这些途径的主要酶或转运体。预测影响在研药物相互作用的能力取决于对这些蛋白的鉴定。

 评价在研药物作为促变药的DDI可能性，包括表征药物对酶和转运体的影响。该评价通常从体外试验开始，以阐明潜在的DDI机制。然后，在确定DDI风险后，应根据机制知识进行临床DDI研究，并将结果转化为药物作为DDI受变药和促变药的适当临床管理建议。DDI评价的结果为患者的临床研究方案提供了关于合并用药的信息。在药物开发过程中，应尽早获得潜在相互作用的信息，以确保安全性并避免对合并用药进行不必要的限制，和/或排除在临床研究（通常为II/III期研究）中需要合并用药的患者。不同非临床和临床研究的时间取决于产品的背景和类型；下面给出了一些一般性建议。预测模型（见第7.3节）也有助于评价DDI可能性。

 通常应在I期（首次人体）研究开始前获得在研药物作为代谢酶底物的体外数据，以评价代谢稳定性以及确定潜在的主要代谢途径和代谢在研药物的酶（反应表型研究）。如果体外研究表明可能与代谢酶的抑制剂或诱导剂发生具有临床意义的相互作用，则最好再对患者进行研究之前进行专门的临床 DDI研究。在进行研究之前，可能需要采取保守策略，例如排除接受某些抑制剂或诱导剂合并用药的患者。

通常应在III期研究开始前获得物质平衡研究的结果。根据物质平衡研究和体外研究的结果，应考虑使用指针酶强抑制剂和诱导剂进行临床研究，以确认和定性主要代谢途径，并确定具有临床意义的DDI风险。

ADME（吸收、分布、代谢和排泄）特性决定了在研药物作为转运体底物是否应收集体外数据。如果药物的吸收有限或预期会以原形药的形式发生显著的肝脏主动摄取、胆汁分泌或肾脏主动分泌，则在对患者开始临床研究前，应在体外确定相关转运体，以避免方案受限。

 在对患者给药前，通常应获得在研药物作为促变药对主要细胞色素P450（CYP）酶和转运体影响的体外数据。应与原形药相似地考虑血浆暴露量高或药理活性显著的代谢产物的药代动力学DDI可能性，但这些研究通常可在开发后期完成，此时已获得更多关于代谢产物暴露量和活性的知识。

CDE官网原文链接 https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/1c0776c59f4c94561c2aab3bf7b393a8