药品包装密封质量检测

药品包装密封质量与封口性能是否符合质量要求有关，如袋的热合强度。通过检测密封质量确保密封属性、包装材料、包装组件、组装过程始终保持在确定的范围内。包装密封质量检测可表征包装封口的质量，监控工艺参数的一致性，进一步保证包装系统的密封性。

密封质量检测不能替代包装系统密封性试验，满足密封质量要求的包装可能仍然存在缺陷导致泄漏，比如密封强度满足要求的软袋包装系统可能因为袋体上的穿孔而发生泄漏。密封质量检测结果可以提供包装系统密封特性的有关信息，控制密封质量有助于保证包装系统密封性。密封质量检测和包装系统密封性试验结合起来可进一步确保包装系统的密封性。

根据不同的密封方式，常用的密封质量检测方法有以下几种：

1）扭矩检测，即测量将螺纹帽盖到螺纹口容器上施加的力或拧开螺帽所需的力来考察密封性能；

2）爆破强度试验；

3）密封强度试验，即测量剥离热封部位两个粘合面所需的力；

4）残余密封力（RSF）检测，即弹性体密封件施加到注射剂瓶口上的压缩力的间接测量；

5）超声波检查法，通过超声信号传递到包装或物品的密封区域后，其信号强度的变化来检查其密封质量等，方法可见本指导原则附 11。

附 11阳性对照样品的制备与标定

密封性检测方法中使用的阳性对照样品是具有已知故意缺陷的包装系统样品。本原则介绍了密封性检测中阳性对照样品的制备、标定与使用方法，根据密封性检测方法的需要选择合适的阳性对照样品进行方法开发、验证（包括系统适用性）以及方法之间的关联性研究。

漏孔：从包装系统的一侧通到另一侧的孔洞、孔隙、外加组件或一个封闭器壁上的其他结构。漏率：特定温度和绝对压力或浓度差条件下通过泄漏路径的气体(液体)流速（以质量或体积为单位）的量度，单位为 Pa.m3 /s 或 mbar•L/s。

标准漏孔：在特定条件下，漏孔孔径或漏率是已知的一种漏孔。

标准漏孔样品：含有标准漏孔的外加组件或容器。

粘滞流：气体分子平均自由程远小于导管最小截面尺寸时气体分子通过导管的流动。流动取决于气体的粘滞性。流动可以是层流或湍流。

分子流：气体分子平均自由程远大于导管最大截面尺寸时气体分子通过导管的流动。

1.阳性对照样品的制备

阳性对照样品的制备方法一般包括在原有包装系统上制造漏孔，或将已知孔径的组件引入包装系统等方法。

在原有包装系统上制造漏孔时，一般采用激光打孔、针刺法等方法，可制造单个孔以模拟可能发生的漏孔总和，也可制造一系列微裂缝或刺破型的漏孔以模拟实际包装系统的缺陷。这种方法制备的阳性对照样品通常不需要引入外来物质。但较小直径的缺陷往往容易因处理过程、环境杂质或柔性包装壁的形变而堵塞，且容易受环境运输、存储温度变化而产生孔径变化。

对于将已知孔径的组件引入包装系统的方法，通常选用玻璃微滴管、毛细管、微孔片等作为已知孔径的组件，制备时将该组件插入或贴附在包装系统的破口处，再涂上适当的密封剂使漏孔组件与包装系统完全密封。使用微滴管时，应注意避免尖端破损；使用毛细管时，不应弯折，并且由于其制备的等效孔径与毛细管长度及内径有关，在制备阳性对照样品时不得更改毛细管的长度并尽量使用长度较短的毛细管；使用微孔片时，应保证在不同环境下微孔片与包装系统贴合紧密，使其完全密封。其他常用的阳性对照样品的制备方法包括在包装系统上插入针头、密封件上穿孔、在包装系统不同组件之间放置线、微丝或薄膜等。使用与包装不同的外部组件（如针头、线、薄膜等）制造的缺陷可能会显示出与实际缺陷明显不同的气体、液体或微生物泄漏动态。通过这些方法制造的样品通常是具有较大缺陷孔径（大漏）的阳性对照样品。

2.阳性对照样品的标定

在对阳性对照样品的泄漏孔径进行标定前，应对阳性对照样品的外观进行目视检查，要求除漏孔外，阳性对照样品表面应无破损、裂纹、毛刺等瑕疵，确保内外无油污以及杂质,保持表面干燥，对于将已知孔径的组件引入包装系统等方法制备的阳性对照样品，应保证外表面无细小颗粒或多余黏胶，所使用的密封胶处于干燥状态。

阳性对照样品的标定方法包括气体流量法、显微镜测定法以及其他科学合理的标定方法。根据不同方法的原理，确定所标定的泄漏孔径为等效孔径或是表观孔径。在标定时，应注意所用仪器或部件均需要经过准确计量，且选择合适的量程，若涉及转换公式，应确保转换公式的科学合理。每个阳性对照样品均应进行标定，对于毛细管等外加组件，可通过均匀性评价后，选取部分样品进行标定。

（1）气体流量法

气体流量法标定的泄漏孔径为等效孔径。气体流量法的主要原理是利用真空泵或空压机等设备制造阳性对照样品漏孔两端的压力差或浓度差，使气体从漏孔的进气端向出口端流动，产生漏率。漏率的影响因素包括气体类型、入口端压力、出口端压力以及气体的温度等。使用气体流量法标定漏孔孔径时要求温度为（23±5）℃，标定过程中温度波动不超过1℃；湿度不大于 85%RH；大气压力（80-106）kPa；标定设备周围无热源、震动等外界干扰。每个阳性对照样品标定应不少于 3 次，根据气体流量、入口端压力、出口端压力和温度，计算微孔漏率、孔径。在计算孔径时，应充分考虑通过漏孔的气体流动状态，包括粘滞流、分子流、粘滞-分子流三种状态，对待测阳性对照样品的气体流动状态进行判定后，选择合适、科学的转换公式进行泄漏孔径的计算。取 3 组数据的平均值作为最后的标定结果，并计算不确定度。除直接测定外，也可依次测定待测阳性对照样品和标准漏孔样品的漏率，标准漏孔样品的漏孔孔径应与待测阳性对照样品漏孔孔径相近，通过转换计算待测阳性对照样品的泄漏孔径，并计算不确定度。每个阳性对照样品的不确定度是由漏率产生的不确定度（如流量测量不确定度、气流温度测量不确定度、入口端压力测量不确定度、出口端压力测量不确定度或标准漏孔样品的不确定度等）与稳定性引入的不确定度等综合决定，对于部分标定的样品，例如毛细管，不确定度还包括均匀性引入的不确定度。

（2）显微镜测定法

显微镜测定法标定的孔径为表观孔径。测定时，应使用可以准确测量微米或纳米级别长度的显微镜，且内置标尺要求经过准确计量。测定时，可在聚焦后直接测定孔径。也可同时测定待测阳性对照样品和标准漏孔样品，通过转换计算待测阳性对照样品的泄漏孔径，标准漏孔样品的漏孔孔径应与待测阳性对照样品漏孔孔径相近。应测量至少 3 个孔径，取平均值，并计算不确定度。

3.阳性对照样品的使用

（1）在对一种包装系统进行密封性检测和密封性检测方法之间关联性研究时，应选择一系列不同孔径的阳性对照样品，且均为同一种方法制备与标定漏孔孔径的阳性对照样品，以保证不同漏孔孔径之间的可比性，并在结果表示中予以说明。

（2）对于在包装系统上引入外加组件制造的漏孔，如微滴管、毛细管、微孔片等方式制备的漏孔，由于液体流经这些外加组件受到许多因素的影响，如液体表面张力、液体黏度、表面接触角、颗粒堵塞以及管壁和管端处理等，并且微生物的侵入更多地依赖于管内液体的存在，而不仅仅依赖于管径提供的物理障碍或生长条件。在使用时，为尽可能模拟真实的泄漏，应避免使用长度较长、漏孔较大的组件，且确保外加组件不接触包装系统其他部分，以尽可能模拟真实泄漏。

（3）阳性对照样品的漏孔位置不一样，可能会产生不同的检测结果，此时应根据检测方法与药品的特点，分别使用不同位置漏孔的阳性对照样品进行方法建立与验证，或根据包装系统自身特点、安全风险选择代表性位置漏孔进行验证，以保证包装系统不同泄漏方式均可被检测。

（4）若检测方法涉及大漏与微漏，则阳性对照样品应分别满足大漏阈值试验要求和微漏阈值试验要求。

（5）检测仪器配置的微型流量计或仪器配制漏孔，经计量后，在打开状态下产生的与已知泄漏孔径的阳性对照样品相当的泄漏量或者漏率，可等同视为阳性对照样品，但仅可应用于方法的开发与部分验证中。在系统适用性、灵敏度等验证中，应使用根据本指导原则制备和标定的阳性对照样品。

（6）阳性对照样品应定期检查，防止环境污染等因素引起孔径的变化。当阳性对照样品非本地制备时，应考虑运输条件、环境温度、湿度等对泄漏孔径的影响，选择合适的阳性对照样品制备方式，并定期标定。

来源:CDE