药品包装系统密封性研究指导原则

药品包装系统密封性（包装材料密封完整性）保证是作为药品整个产品生命周期质量安全的关键因素之一。本指导原则的起草，就是通过研究目前国内外相关的标准情况，更好的借鉴先进理念，适应药品监管的需求，用于规范和指导我们国家药包材密封完整性工作的开展实施，为全面保证药品质量提供有效的手段。

药包材作为药品储存、流通的重要环节，对药物有效期内的安全性和稳定性起着重要作用。密封性是衡量药包材质量的一项重要指标，此外，随着人们对药品安全、儿童安全等问题关注度的提升，包装的功能性也受到越来越多的关注。

压旋防潮片剂药瓶

防潮包装是固体类药物比较看重的一项包装性能，这类药物的成分对水分子比较敏感，受潮后容易发生潮解、粘连、甚至发霉等情况。鑫富达的防潮瓶将瓶盖与干燥剂仓合二为一，①利用盖子顶部的空间来储存干燥剂，维持内部环境的稳定性。②盖子下边带有防盗圈，开盖后脱落，起到警惕的作用。相较于普通的袋装干燥剂投放，这种包装避免了药物与干燥剂直接接触，也降低了儿童误食干燥剂的风险。

儿童安全是社会普遍关注的问题，他们正处于生长发育期，很容易将颜色各异的药物当做饮料或糖果，造成误食。鑫富达的防儿童开启瓶采用内外双层结构设计，开启瓶盖必须下压的同时进行旋转，避免儿童随意开启包装误食药品。

压旋片剂药瓶45ml

在实际应用中，药品包装可同时兼顾防潮和防儿童开启两种功能。防儿童开启包装既用于固体类药物，也用于口服液、糖浆等液体药物。综合来看，药品包装在满足密封性、相容性、安全性等相关要求的同时，还需要兼顾防潮、防盗、防儿童开启等功能性要求，这是对药品包装的基本要求，也是市场发展的必然趋势。

9650 药品包装系统密封性研究指导原则

1 范围

本指导原则阐述了药品包装系统密封性研究中的泄漏方式及风险，风险识别

评价方法选择及验证、研究结果评价等的通用要求。

本指导原则主要适用于无菌制剂。

2 规范性引用文件

下列文件中的内容通过本指导原则的引用而构成文件必不可少的条款，其最

新版本（包括所有增补版、勘误表等）适用于本指导原则。

化学药品注射剂包装系统密封性研究技术指南（试行） 国家药监局药审中

心通告 2020 年第 33 号

通则 4501 真空衰减检查法（草拟中）

通则 4502 电导率和电容泄漏检查法（高压放电法）（草拟中）

通则 4503 激光检查法（草拟中）

通则 4504 压力衰减检查法（草拟中）

通则 4505 示踪气体检查法（真空模式）（草拟中）

通则 4506 质量提取检查法（草拟中）

通则 4507 微生物挑战法（浸没式）（草拟中）

通则 4508 示踪液检查法（草拟中）

通则 4509 液下气泡检查法（草拟中）

通则 4510 示踪气体检查法（嗅探模式）（草拟中）

通则 4511 超声波检查法（草拟中）

3 术语和定义

下列术语和定义适用于本文件

3.1 包装系统密封性（Package integrity），又称容器密封完整性（Container–closure integrity，CCI）：指包装系统能够防止内容物损失，阻止微生物及可能影响药品质量的气体或其他物质的进入，从而保证药品持续符合安全与质量要求的能力。

3.2 包装系统密封性检查（Package integrity test），又称容器密封完整

性检查（Container–closure integrity test, CCIT）：指检测包装系统破裂或缝隙存在任何泄漏的测试（包括理化或微生物检查方法），一些检测可以确定泄漏的尺寸和/或位置。

3.3 包装密封质量测试（Package seal quality test）：用于表征和监控包装密封或封闭系统参数的质量和一致性的指标，可能影响包装保持完整性的能力。

3.4 最大允许泄漏限度（Maximum allowable leakage limit，MALL）：是指

特定产品包装所能允许的最大泄漏率(或泄漏大小),该泄漏率(或泄漏大小)对产品质量不构成影响，也不会对产品安全构成风险。

3.5 固有包装完整性（Inherent package integrity）：是指采用无缺陷包装组件组装完好的容器密闭系统的泄漏率(或泄漏大小)。可接受的固有包装完整性应符合特定产品包装最大允许泄漏限度。

3.6 概率性泄漏检查方法（Probabilistic leak test method）:概率性泄漏检查方法与确定性泄漏检查方法相反,具有随机的特点。概率测试取决于一系列连续和/或同时发生的事件,每个事件均与由概率分布表述的随机结果相关。因此,结果具有不确定性,需要大的样本量和严格的测试条件控制,以获得有意义的结果。一般来说,样本量和测试条件的严格程度与泄漏大小呈反相关。

3.7 确定性泄漏检查方法(Deterministic leak test method):确定性泄漏检查方法是指基于一系列可预见事件的现象检测或测量泄漏的方法。是以容易控制和监控的理化技术为基础,以获得客观的定量数据。

3.8 阴性对照（Negative control）：无已知泄漏的包装。是泄漏检查方法开发和验证中采用正常工艺组装组件的最佳包装。阴性对照在产品容器密闭系统密封性测试中应可重现。对于一些方法而言,阴性对照需要模拟测试产品的顶空和处方。模具控制样品也是一种阴性对照，是模拟实际包装的形状和设计而制作的包装原型、模型或样版。可由实心塑料或金属制成，或者只是一个特定的密封容器单元。用于模拟无泄漏的包装，通常用于系统适用性测试以验证仪器性能。

3.9 阳性对照(Positive control)：具有已知故意缺陷的包装，用于泄漏检查方法开发和验证研究。阳性对照应在构造、组装和组件加工的材料方面与阴性对照一致。有些方法在常规测试中也需要使用阳性对照。

3.10 泄漏(Leakage)：是物质（固体，液体或气体）通过包装壁上的破损或通过包装组件之间的间隙进入或逃逸。泄漏也可以指从受损包装进入或逃逸物质。

3.11 气体泄漏率(Gaseous leakage rate)：是在特定温度和绝对压力或浓度差条件下通过泄漏路径的气体流量（以质量或体积为单位）的量度。泄漏率的大小是压力乘以体积再除以时间。国际标准 SI 单位是帕斯卡立方米每秒(Pa·m3·s-1)。其他常用测量单位包括标准立方厘米每秒(std·cm3·s-1 或 sccs)和毫巴升每秒(mbar·L·s−1)。

4 泄漏方式及质量风险

密封完整性是药品包装系统实现对药品保护作用的重要手段，各类药品包装系统都必须关注不同泄漏方式的发生对药品质量可能产生的影响，对于更为复杂多样且药品有无菌要求的包装系统，如弹性密封件与玻璃瓶的包装系统，成型-填充-密封(FFS)塑料或玻璃安瓿、预灌封注射器或笔式注射器、软袋包装系统、药械组合产品等更需要关注包装系统密封完整性对药品质量的影响。容器自然发生的泄漏通常是复杂的多腔曲折路径，并且在尺寸或形状上很少是均匀的。产品包装的泄漏方式及质量风险见表1。

表 1.泄漏方式及相关产品质量风险

需注意的是，包装系统的渗透与泄漏不同。渗透是流体（如气体）进入、通过和流出无孔包装壁。当只有小部分分子能够通过屏障时，就会发生渗透，渗透主要与材料本身的阻隔性能有关。泄漏更多的是关注漏孔或缝隙。

5 包装密封质量控制

包装密封质量控制可以为包装密封完整性提供一定的保证，通过封口质量的测定来表征和监控包装封口的质量和工艺参数的一致性。密封完整性检测不同于泄漏检查，满足密封质量要求的包装可能仍然存在缺陷和泄漏，比如密封强度满足要求的软袋包装系统可能因为袋体上的穿孔而发生泄漏。

根据不同的密封方式，常用的密封质量测试方法有以下几种方式：1）扭矩测试，即测量将螺纹帽盖到螺纹口容器上施加的力或拧开螺帽所需的力来考察密封性能，如可用于螺纹盖的眼用溶液包装系统；2）采用包装破裂强度试验考察密封性质量，如软袋和热封工艺制成的袋等包装形式；3）通过包装的密封强度试验，即测量剥离热封部位两个粘合面所需的力；4）残余密封力(RSF)测试，即弹性体密封件施加到注射剂瓶口上的压缩力的间接测量；5）超声波检查法，通过超声信号传递到包装或物品的密封区域后，其信号强度的变化来检查其密封质量等。

密封质量测试和泄漏测试结合起来可进一步确保包装系统的密封完整性。同时密封质量测试结果也可提供可能影响包装系统密封完整性的有关信息。

6、 产品生命周期中的密封完整性检查

对包装系统密封完整性的考察和监测应贯穿产品的生命周期（参见图 1）：包装系统密封性的保证不仅仅是最终产品的检验或者在线性能测试，还与良好的包装系统/组件的设计选择、生产以及产品的生产过程控制、贮藏运输等有关。

从包装系统用途出发，在包装系统/组件的开发和加工及组装验证阶段，应确定包装系统的固有包装完整性，基于质量源于设计（QbD）的理念，应关注组件选择的匹配性以及工艺参数的设定优化；包装系统/组件的生产阶段，这个阶段中当产品、包装设计、包装材料或生产/加工条件发生变更时,需考虑密封完整性的重新评价；药品上市后持续稳定性考察阶段，该阶段中密封完整性测试可作为药品无菌测试的一种替代，确保包装系统完整性,让药品在长期储存过程中保证质量。不断积累各阶段的包装系统密封性评估和控制的知识、历史数据和经验，制定有效的密封性控制策略，持续可靠地确保密封性符合预期要求。

7、 密封完整性检查方法

7.1 密封完整性检查方法分类

容器的密封完整性检查方法按照不同的分类方式进行分类：根据测试技术不同可分为物理化学方法和微生物方法。根据检查方法对产品的破坏与否可分为破坏性和非破坏性方法：破坏性的检查方法会损坏测试样品，产品不可回收使用，如示踪液法、微生物挑战法等。无损检测对产品质量不破坏产品，如质量提取法、真空衰减法等。

根据检查方法取样方式可分为离线和在线方法：离线方法对非生产线上的产

品进行取样考察，可使用非破坏性或破坏性方法。在线方法在连续填充和密封产品包装制造过程中，对整批产品进行测试,为非破坏性方法。两者比较而言，离线方法的试验周期一般较在线方法的试验周期长,所以对于测试时间是一个性能要素的检查方法而言，离线测试通常比其在线测试更敏感。在线测试可以即时反馈测试结果，需要时，可实时在线校正相关参数，更好地保证所有包装系统的完整性。

根据测试样品的检验结果是否为随机事件分为确定性检查方法和概率性检查方法。常用方法见表 2。

表 2 常用密封完整性检查方法

7.2 密封完整性检查方法

7.2.1 电导率和电容泄漏测试法（高压放电法）：通过电极将部分或全部待测样品暴露到高频高压低电流中，如发生泄漏，有一定导电性的液体产品会使电阻下降，电流出现峰值，当高于阴性对照样品设定的阈值时提示样品泄漏。

7.2.2 真空衰减法：待测样品放置在匹配的真空腔体中，测试时按预定的时间抽真空，然后将真空源与测试系统隔离。在短时间的系统平衡后，获得绝压和或差压传感器监测死体积压力的上升（即真空衰减），压力增加超过使用阴性对照预设的通过/失败限度值则提示容器泄漏。

7.2.3 激光法：通过近红外二极管激光穿透容器顶空，容器顶空的水汽、氧或二氧化碳分子对激光有吸收，激光吸收量和对应的物质含量成正比，根据被吸

收的激光量与顶空中的物质浓度比例来判断。气体顶空分析是时间的函数，提供待测样品总泄漏率的定量测量。泄漏率基于预先设定的阈值被判定为可接受或不可接受。

7.2.4 压力衰减法：干燥空气或惰性气体压力源连接到待测样品中，待测样品配备有内部压力监控设备。待测样品加压到预定压力，之后将压力源和待测样品隔离。按预定时间监测压力衰减，压力衰减超过采用阴性对照预先设定的阈值

提示容器泄漏。

7.2.5 示踪气体法（抽真空模式）：将待测样品全部或部分填充示踪气体，将待测样品放置在真空腔体里，真空腔体气动方式连接到示踪气分析仪器。也可通过适宜的安装方式，对特定的密封部位或表面进行有针对性的泄漏检测。测试时，将测试腔体抽真空，泄漏的示踪气进入到仪器中。待测样品的绝对泄漏率的计算是通过将待测样品中示踪气的分压的测试结果进行归一化法计算得到。

7.2.6 质量提取法：待测样品放置在测试腔体中，腔体气动连接到检漏仪，腔体按预定的时间快速抽真空以达到预定的真空度水平，可能采用一系列抽真空循环，每个循环的目的是识别更小的泄漏率，在每个循环后，将测试系统和真空源隔离，然后测试绝对压力、压力衰减率和/或气体质量流量，如果读数大于采用阴性对照预先设定的阈值，提示容器有泄漏，引发测试循环终止。

7.2.7 微生物挑战法（浸没式）：将待测样品填充无菌促生长的培养基，然后在微生物挑战前进行培养和目视检查以确认样品无菌，将样品按预定时间浸没在一定浓度的菌悬液中，在浸没过程中，样品可以按预定的时间暴露到预定的真空，然后释放真空，而包装按预定时间保持浸没在常压下。然后将样品放置在促生长的条件中培养，通过目视检查或其他方式检查包装内容物是否有微生物生长的证据。也可以将浸没的待测样品暴露到正压条件，或多个真空/压力循环条件。待测样品泄漏的证据是待测样品中挑战微生物的可见生长。

7.2.8 示踪液法：可采用两种方法进行液体浸没测试，一种是将待测样品浸没在真空腔体里的示踪元素溶液配方中，另一种是含有示踪液的待测样品浸没在无示踪物液体的真空腔中。浸没的待测样品按预定的压力和时间抽真空。在真空释放后，待测样品保持浸没一定时间。对于第一种方法，在挑战完成后，清洁待测样品表面，检查内容物是否有示踪物侵入。对于第二种方法，在挑战完成后，检查浸没的液体是否有示踪物液体从待测包装中溢出。

7.2.9 液下气泡法：可采用两种方式，第一种方式是内部加压的方法，即将含有压力监控的正压空气气源插入到待测样品中，然后将待测样品浸没在水中，按照预定时间应用预定的压力水平施加空气压力。第二种方式是将完整的待测样品浸没在含有水或其他适宜的浸没流体的真空腔中，按预定的时间抽取一定的真空度。对于这两种方式，观察到的泄漏是从泄漏部位溢出的一连串的气泡，气泡直径和释放速度可提示相应的泄漏尺寸。

7.2.10示踪气体（嗅探模式）：将待测样品完全或部分充满示踪气，通过连接在示踪气分析仪器（例如氦质谱仪）上的真空吸枪扫描外包装表面来检查待测样品是否泄漏。当需要识别泄漏部位时，一般会选择嗅探模式。

8 密封完整性检查方法的选择

8.1 方法的选择因素

8.1.1 药物特性

不同的药品，需根据其内容物的特点，对密封完整性的方法进行选择。如真空衰减法要求产品不能堵塞泄漏通道（如蛋白质混悬液及高粘度液体等药品）；电导和电容法要求内容物为液体(不易燃)且比包装更具导电性；液体示踪法要求内容物必须与液体示踪剂兼容，内容物不得堵塞泄漏路径；采用液下气泡法时，泄漏位置必须有气体存留，无颗粒物堵塞泄漏路径；采用质量提取法对固体药品需要有一定的顶空，产品无颗粒物堵塞泄漏路径；采用激光法药品包装具有一定的顶空空间。此外不同的方法其灵敏度各异，还需结合不同药品质量控制要求来选择适宜的方法。

8.1.2 组件材料的影响对刚性材料，如玻璃包装系统，可以承受不同压力或真空挑战条件下的泄漏测试,适用的方法有真空衰减法、质量提取法、压力衰减法、示踪气体法、示踪液体法等测试。而对于塑料袋这类包装系统，由于其材质在压力下可能发生变形，所以在使用压力差原理的方法时，需要考虑采用特殊工具进行限位，防止包装承受不同压力的测试条件时发生膨胀和密封被破坏，同时保证包装内外的压差条件一致。

此外，在真空测试条件下,还需考虑有些塑料包装系统或含弹性体组件的包装材料，在采用质量提取或真空衰减方法时，可能会释放挥发物,从而产生误判。

对于一些阻隔性能较差的包装材料，采用示踪气法检测时，也可能由于材料引入的气体渗透可能产生对结果的误判。透明或半透明包装允许目视检查和电磁波通过。所以可以通过激光气体顶空分析技术以及示踪液体侵入或微生物侵入法进行测试。

8.1.3 包装系统组件的固定性

不同的包装系统，组件的配合方式有些是固定的，如塑料输液袋包装，其接口组合盖采用热焊或高频焊封等方式进行熔封，其位置固定。但有些包装系统的组件在外力作用下可发生移动，如预灌封注射器的柱塞等，所以采用的方法如果需在不同压力条件测试时（例如,示踪液体测试、压力衰减或真空衰减测试、质量提取测试、液下气泡测试和微生物浸泡挑战试验），就需要对移动组件进行固定防止位移，保证包装测试结果的准确性。

8.1.4 包装组件密封类型

包装组件的密封类型按照密封机理分为物理配合和理化结合的密封方式两种。密闭系统的设计及其防止泄漏功能(即最大允许泄漏),加上预期的缺陷类型都会影响完整性检测方法的选择。物理配合密封是通过表面材料不同的两种组件通过挤压等方式紧密配合实现密封。如活塞插入注射器针筒内的紧密配合、弹性密封件压合如注射剂瓶瓶口等密封方式。物理密封不是两者结合在一起,因此,即使密闭良好的组件之间也可能存在微小的缝隙从而产生液体泄漏、微生物侵入或气漏。此外，多剂量包装产品，在使用时及多次使用之间也需满足密封性的要求。

理化结合密封是表面相似或不同的的两个材料通过熔融等物理化学方式实现密封。如玻璃或塑料安瓿是一种材质熔封成型，而塑料软袋是膜材通过热焊或超声焊接工艺形成熔封，这种方式可以有效防止漏液和微生物侵入,但仍可能出现气漏和渗透。

8.2 密封完整性检查方法的选择

选择对于上述各种方法的选择，主要考虑因素是包装内容物的性质。另外包装的设计结构，包装的材质、包装系统的密封类型（物理密封或理化密封如热合）以及最大允许泄漏限度等，也会对方法的选择产生不同的影响（参见图 2）。表3 可为常用的密封性检查方法选择提供参考。

表3密封完整性检查方法选择

9 密封完整性检查方法验证

密封完整性检查方法验证是为了证明针对不同包装形式，选用的试验方法满足相应的检测要求，关注方法灵敏度的考察，明确检测方法的检出能力。在方法验证时应结合所选择的方法开展方法学的验证，系统的方法学研究可结合检测方法，从以下几方面选择后开展：

9.1 专属性

专属性指存在可能引起误判的干扰因素时,该方法能准确区分泄漏和非泄漏包装的能力。例如采用示踪气体（真空模式）氦质谱检测泄漏时，通过包装壁的过量氦气渗透可能掩盖小泄漏，或者可能被误认为本身无密封缺陷包装的泄漏。

9.2 准确度

对容器密封性测试而言，准确度是正确区分泄漏超过要求检测限的包装与泄漏低于此限的包装（即不泄漏）的能力。可衡量假阳性和假阴性发生的量度。对于直接定量测量气体泄漏率(或者气体含量或压力)的方法,准确度是系指该方法产生的结果与真实标准结果接近的程度(如氦质谱方法直接读出泄漏率，准确度指仪器读数与国家认可的可追溯标准确认泄漏率的接近程度）。

9.3 精密度

精密度是该方法产生可靠,可重复数据的能力。在相同条件下，由同一个分析人员测定所得结果的精密度称为重复性。同一个实验室，考察随机变动因素，如不同日期，不同人员，采用不同仪器测得结果之间的精密度称为中间精密度。在不同实验室，由不同分析人员测定样品结果之间的精密度称为重现性。密封性检查方法验证中的精密度通常与可用资源(例如仪器台数)及预期的检查方法应用有关(例如,仅在一个测试站点处使用该方法与在多个测试站点之间使用该方法)。

9.4 检测限

检测限是泄漏检查方法能够检出的最小泄漏率(或泄漏大小)，又称检出限。检测限是检查方法灵敏度的度量。当使用特定仪器品牌或模型来评估给定的产品包装系统时,泄漏测试的检测限取决于其给定的检查方法。检测限可通过泄漏检查方法对具有和没有已知缺陷的包装进行挑战来证明。

9.5 定量限

定量限系指一个泄漏检查方法在规定的试验条件下能确定的最低泄漏率或泄漏大小，且测定结果符合准确度和精密度要求。

9.6 线性

线性系指是指方法得出测试结果与泄漏途径大小或泄漏率成正比的能力。但是容器密封性测试的目的是识别泄漏存在，并且可获取泄漏相对尺寸。不同的方法其线性要求不同。如激光气体顶空分析法和示踪气体分析法(真空模式)属于具有线性的确定性方法。真空衰减,压力衰减和质量提取法也会产生与泄漏量或泄漏率相关的结果。而电导和电容测试以及所有概率性方法都无需对线性进行验证。

9.7 范围

范围系指特定泄漏检查方法在适当的准确度和精密度水平,可检出的最小和最大漏孔(或泄漏率)的区间。不同的泄漏检查方法适用的范围不同。在方法开发中需研究方法的适用范围。范围的评估通过使用多组阴性对照和适当大小的较大缺陷阳性对照来进行。大缺陷阳性对照可包括给定产品包装系统可能发生的各种缺陷类型。

9.8 耐用性

耐用性指在方法参数有刻意的小变化时,该方法能够准确鉴别泄漏与非泄漏包装的能力,显示方法正常使用期间的适用性。评估耐用性的一种方法是使用最佳或正常测试参数来测试，然后改变对测试结果影响最大的某项参数，通过结果变化反映仪器性能的准确性。例如在真空衰减法的方法验证中，通过设定测试循环时间为29.5和30.5秒，来验证该方法循环测试时间30秒的耐用性。

9.9 系统适用性

系统适用性是确保泄漏检查方法包括所有可能产生变数或影响试验结果的因素(如,仪器、分析员、供试品制备步骤和测试环境)被充分控制,并维持稳健和耐用的一种方式。通过系统适应性试验，以确认泄漏检查方法和所有可能影响试验结果的关键因素均被正确的控制,并在方法实施前预先设定。系统适用性对于所有泄漏检查方法都很重要。

10 密封完整性检查结果评估

如果包装泄漏不大于产品包装最大允许泄漏限度，则认为包装具有完整性。大多数包装类型,即使是配合很好的密闭系统,都会有存在一定的气体泄漏，所以评估包装的密封完整性的实际意义是考察包装的最大允许泄漏限值是否可以保证产品的质量，确定包装允许的最大泄漏限度是基于风险和科学的决定。与所包装药品的质量要求密切相关，同时需考虑在产品生命周期内的工艺、贮藏、配送和使用情况对包装完整性的潜在影响。评估产品包装密封性时可根据产品质量的要求，按以下类别考虑。

（1）必须保持无菌和内容物组分含量不变，但无需保证顶空气体组分不变的产品。该类产品最大允许泄漏限度的控制主要与内容物组分流失以及外部固体、液体的进入以及微生物的污染有关。有研究结果显示，硬质包装的液体挑战试验中，在包装中存在约0.1μm的漏孔时，水溶液泄漏的风险较小，当孔径为0.3μm时，开始出现微生物侵入，因此硬质容器密闭系统包装的产品可采用小于6×10-6mbar·L/s的最大允许泄漏限度(真空模式下采用氦气质谱测量)。该泄漏率相当于存在标称直径介于0.1-0.3μm的孔。在这个泄漏率下,微生物侵入的概率小于0.10，将确保较低的微生物侵入和液体泄漏风险。对特定产品包装系统，需考虑密封性缺陷大小/类型，以及与微生物侵入和/或液体通过风险的关系,建立有意义的最大允许泄漏限度。

（2）必须保持无菌、内容物和顶空气体组分不变的产品。这类产品的包装不仅要防止产品组分流失、产品受到外部液体、固体物质或微生物污染之外,还必须能保持持顶空气体的组成不变（如真空包装或充氮产品等）。因此，此类产品最大允许泄漏限度有可能比（1）类别产品的要求更严苛，产品的最大允许泄漏限度可根据最大允许包装顶空气体含量或压力随时间变化趋势来确定。在评估最大允许泄漏限度时,必要时还需考虑渗透带来的影响。

（3）多次使用的无菌产品。这类产品为多剂量包装，可能采用过滤器、活塞或其他组件，防止产品使用及两次使用之间微生物侵入和产品泄漏的风险发生。如注射剂产品的弹性密封件，可被注射针穿刺通过,同时其具有的自密封性可以在穿刺后对药品提供再保护，以确保使用期间产品损失和微生物侵入的风险降到最低。一些多剂量眼科剂型包装封口设计有过滤器、塞子等，允许分配产品的同时限制微生物进入和产品泄漏。上述（1）（2）类产品包装的密封性要求适用于多次使用的无菌产品。容器密封完整性测试是考察无菌产品在生命周期中质量的重要手段之一，一般而言，考察样本量越多，则后期出现泄漏的风险越低，检查水平的确定可借助已有的包装系统密封完整性的经验，基于验证阶段工艺控制的统计学结果以及后续产品正常生产时质量趋势的分析。

不同的密封完整性检查方法在适用范围，检测限等方面不尽相同，没有一种泄漏检查方法可适用于所有包装系统，对不同的药品及包装系统，需结合产品的特点进行方法选择。对容器密封完整性的评价包括但不限于密封完整性测试结果，还应结合包装系统组件构成和工艺特点，生产时工艺控制的统计结果质量趋势分析来综合评价。

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1. 药品包装系统密封性研究指导原则草案.pdf